江苏省人民医院陈家伟教授指出,持续高血糖导致动脉粥样硬化,是糖尿病血管并发症发生的主要原因。

　　 目前认为,高血糖引起动脉粥样硬化的主要机制是葡萄糖诱导的线粒体过氧化物生成过多。过量的过氧化物抑制了催化糖分解的磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH),使其他糖代谢途径活性增加,包括细胞内磷酸二羟丙酮(DHAP)转变为二酰基乙二醛(DAG)增加,激活蛋白激酶(PKC),PKC介导了血管内皮生长因子(VEGF)的表达,导致血管壁通透性增加,毛细血管阻塞;丙糖过多转化为晚期糖化终末产物(AGE)的前体,后者可直接导致血管内皮细胞形态和功能的改变,如血管壁失去弹性,管壁通透性增加等;此外还有6-磷酸果糖和葡萄糖增加,激活己糖胺和多元醇途径。以上机制共同作用,导致血流量异常,促炎症基因表达增强,血管阻塞等,最终引起微血管病变和大血管病变。

　　 通过强有力的血糖控制,包括应用具有抗动脉粥样硬化的降糖药,如格列齐特(达美康缓释片),能改善患者依从性和防止大血管病变进展。

　　 Katakami等对磺脲类或磺脲类药物加二甲双胍治疗能否防治大血管疾病进行了评价,随访观察3年显示,达美康组每年平均颈动脉内膜中层厚度(IMT)变化(0.032±0.036 mm)比优降糖组(0.064±0.045 mm)显著降低(P=0.005,图1)。该研究提示,达美康具有强有力的抗动脉粥样硬化作用,该作用独立于血糖控制和血压。

　　 丹麦的一项研究结果显示,接受新一代磺脲类药物(格列美脲和达美康)患者的心梗发生率较接受老一代磺脲类药物(优降糖、格列吡嗪和甲磺丁脲)患者降低35%(P=0.01),另外,达美康组心梗患者30天病死率只是总人群的三分之一(9.5%对30%)。

　　 国际著名的Steno 2 研究证实,控制糖尿病患者多种危险因素,可显著提高患者生存率,降低心血管病、微血管并发症和死亡危险,其中达美康为参考降糖方案。

　　抑制RAS系统阻断心血管疾病进程的循证医学证据

　　 复旦大学华山医院李勇教授报告,ACEI和AT1受体阻断剂(ARB)可阻遏动脉粥样硬化病变的进展,但二者的作用机制有所不同。ACEI具有双重作用机制,既可减少具有缩血管作用的血管紧张素Ⅱ的生成,又可抑制缓激肽的降解,后者可刺激NO和前列腺素生成释放增加,进而产生血管舒张、抗动脉粥样硬化、抗血栓形成、抗炎和抗氧化作用。

　　 目前已有4项大型研究评价了左室功能正常冠心病患者长期服用ACEI的疗效,结论有所不同。EUROPA研究表明,培哚普利(雅施达)8 mg/d能使冠心病低危患者主要终点(心血管死亡、心肌梗死和成功复苏的心脏骤停)发生危险降低20%;HOPE研究表明,雷米普利10 mg/d可使冠心病高危患者主要终点(心血管死亡、心梗和卒中)发生危险降低22%;PEACE研究则表明,群多普利4 mg/d不能降低低危患者主要终点发生危险;QUIET研究同样表明,喹那普利20 mg/d不能降低接受冠脉介入治疗患者所有心血管事件复合终点发生危险。但将4项研究进行汇总分析显示(图2),ACEI治疗能使总病死率降低14%(P=0.0004),心肌梗死危险降低14%(P=0.0004),卒中危险降低23%(P=0.0004),血运重建率降低7%(P=0.025),因此证实ACEI对左室功能正常冠心病患者具有明确益处。

　　 需要指出的是,ACEI的心血管保护作用并不具有类效应。在加拿大进行的一项回顾性观察研究比较了心梗患者出院后服用不同ACEI(雷米普利、雅施达、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、依那普利、福辛普利)至少1年的转归。结果显示,同其他ACEI相比,雷米普利和雅施达与病死率降低有关,提示不同ACEI带来的生存益处并不相同。

　　冠心病治疗 从靶向血管到靶向心肌

　　 北京大学人民医院徐成斌教授指出,心肌缺氧及再灌注状态下代谢途径发生变化,糖酵解产生乳酸增多,导致酸中毒,Ca2+过载,游离脂肪酸代谢供能比例增加,酰基辅酶A蓄积导致细胞膜损伤,耗能增加,ATP生成减少,心肌损伤,心肌收缩力下降。

　　 曲美他嗪(万爽力)部分抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化,促进葡萄糖氧化;产生更多ATP,增加心脏收缩功能; 减少酸中毒,减少Ca2+过载;增加细胞膜磷脂合成,保护细胞膜。无论万爽力单药,还是与其他药物联合应用均显示卓越疗效。

　　 一项随机、双盲、多中心研究显示,接受万爽力20 mg tid联合普萘洛尔的患者每周平均心绞痛发作次数较普萘洛尔组减少63%(P<0.01),较普萘洛尔联合硝酸异山梨酯组亦显著减少(P<0.01)。运动至ST段压低1mm的时间较普萘洛尔联合硝酸异山梨酯组显著延长(P<0.01,图3)。该研究表明,万爽力与血液动力学药物联合治疗冠心病显著优于血液动力学药物之间的联合。

　　 另一项研究评价了万爽力(20 mg tid)对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能障碍收缩反应的作用。经过2年治疗,万爽力组患者心绞痛症状显著改善,每周硝酸甘油消耗量减少72%,运动至ST段压低1 mm的时间显著延长达99%(P<0.01),运动峰值持续时间显著延长达86%(P<0.0001)。患者心功能明显改善,左室射血分数显著增加(P<0.0001)。该项大规模长期研究还首次证实,万爽力显著提高患者生存率,万爽力组2年生存率达92%,安慰剂组仅62%,两组有极显著差异(P<0.0001)。

　　 Polonski等评价了万爽力对接受血运重建患者的心脏保护作用。该研究表明,血管成形术前4天口服万爽力具有显著的抗缺血特性。此外万爽力在对缺血性扩张性心肌病患者长期心脏保护方面,在改善老年冠心病患者左心室功能和生活质量方面,均有显著优势。

　　 目前ACC/AHA和ESC心绞痛指南及最新第七版《BRAUNWALD’S HEART DISEASE》均明确推荐万爽力作为代谢类药物治疗稳定性冠心病。

　　利尿剂在高血压治疗中的地位

　　 解放军301医院刘国树教授指出,中国2004年高血压治疗指南、ESH/ESC高血压指南列出的降压药物选择中,利尿剂均居首位。利尿剂可作为单药降压,也可临时联合其他类药物应用或与ACEI或ARB联合作为固定复方制剂。

　　 吲达帕胺缓释片(纳催离)是一种长效降压药物。独特的缓释剂型使其药代动力学平稳,一方面副作用减少,另一方面降压疗效可维持24小时。1.5 mg纳催离即可发挥充分的降压疗效。

　　 研究表明,在降低老年性收缩期高血压方面,纳催离缓释片1片/日显著优于氢氯噻嗪25 mg/d,在降低收缩压和舒张压方面,与氨氯地平5 mg/d疗效相同,也与依那普利20 mg/d相当。

　　 动态血压监测证实,纳催离缓释片具有突出的24小时持续降压效应,而且在末次服用纳催离缓释片后的32小时内,患者血压能得到持续控制。

　　 左室肥厚患者心血管事件的发生危险显著增高。Gosse等进行的研究表明,

　　纳催离缓释片1.5mg/d治疗1年能显著降低左心室质量指数,逆转向心性左室肥厚,而依那普利则无此作用(图4)。NESTOR研究对纳催离和依那普利在伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病高血压患者中的疗效和安全性进行了比较。结果显示,治疗1年后,纳催离与依那普利均能显著降低微量白蛋白尿(P<0.05)。

　　 不久前上市的百普乐是由小剂量培哚普利和吲达帕胺组成的固定复方制剂,该药控制血压的效果优于单药治疗,

　　具有更好的靶器官保护作用,患者耐受性显著提高,而且使用简单。

　　脑血管性认知功能障碍研究进展

　　 都可喜是阿米三嗪和萝巴新组成的复方制剂,能改善大脑及感觉组织新陈代谢,拮抗缺氧缺血带来的后果,是一种脑代谢赋活剂。

　　 中山医科大学附属第三医院胡学强教授向与会者介绍了国内进行的都可喜治疗脑血管性认知功能障碍IV期临床研究。该项多中心、开放、自身对照临床研究采用神经心理分析工具(ADAS量表、CDR量表、IADL量表和MMSE量表)对都可喜治疗血管性痴呆患者认知功能障碍的疗效进行评价。都可喜用法为1片bid。结果显示,都可喜治疗3个月后,轻度血管性痴呆患者ADAS总评分明显降低,其中记忆力和定向力评分、语言能力评分和实践能力评分均显著降低;MMSE评分明显升高;CDR评分显著降低;ADL评分显著降低。该研究表明,都可喜可显著改善脑血管性认知功能障碍,提高患者生活能力。

　　 此外胡教授还报告了刚刚在比利时结束的欧洲卒中年会上公布的几项临床试验,其中包括阿司匹林和噻氯匹定在卒中二级预防中应用的最新临床研究。

　　小 结

　　 与会的各学科专家在聆听讲者报告的基础上,就临床上一些有争议的问题进行了交流和探讨。一致认为,通过建立不同学科的横向联盟,各级医院和社区的联盟以及政府/专业学会/媒体/相关企业的广泛联盟,使心脑血管疾病最终得到控制。