卫生部中日友好医院　　李光伟

　　众所周知,糖尿病是一种慢性进展性疾病,若能将患者的血糖长期控制在较好的范围,可延缓糖尿病的发展过程,从而预防糖尿病的微血管和大血管远期并发症。2型糖尿病治疗的药物选择非常重要,除要考虑药物的降糖效力外,还需综合考虑药物的安全性、费用—效益比、患者对其的耐受性及长期获益情况等因素。

　　ADA和EASD联合推荐2型糖尿病治疗方案

　　现在常被用于治疗2型糖尿病的药物主要包括双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物(TZDs)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂。2006年8月,美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病学会(EASD)在Diabetes Care上联合发布了一份有关2型糖尿病治疗的共识,文中对2型糖尿病的初始及后续治疗方案进行了详细阐述(见图)。

　　既往有关二甲双胍、磺脲类药物和胰岛素治疗糖尿病的循证医学证据已较为充分,但有关TZDs(格列酮类药物)的证据,特别是有关此类药物与其他降糖药物疗效比较的Ⅰ(A)级证据仍不够充足。2006年公布的两项内分泌科医师密切关注的大型前瞻性随机对照研究——DREAM研究和ADOPT的研究结果,显示了格列酮类胰岛素增敏剂临床应用的良好前景,为广大临床医师从诸多降糖药中正确地选择最适合患者的药物提供了Ⅰ(A)级证据。以下是对这两项研究的要点回顾。

　　DREAM研究:TZDs可逆转糖代谢异常进程

　　DREAM研究共纳入全球21个国家、191个研究中心的5269例>30岁的空腹血糖异常(IFG)和(或)糖耐量异常(IGT)者。他们在14~20天的安慰剂导入期后,随机接受罗格列酮(8 mg/d)或安慰剂,及雷米普利(15 mg/d)或安慰剂治疗。

　　研究者对参试者随访3~5年后发现,与安慰剂组相比,雷米普利组患者糖尿病发生危险降低9%,但未达统计学显著性。该组中恢复至正常血糖水平的比例显著高于安慰剂组(P=0.001),这说明雷米普利确有改善血糖代谢的作用。与安慰剂组相比,罗格列酮组患者主要终点(新发糖尿病或死亡)发生危险降低60%(11.6%对26%,HR=0.4,P<0.0001)。如仅统计糖尿病发生率,则罗格列酮组为10.6%,安慰剂组25%(HR=0.38),表明罗格列酮使糖尿病发生危险降低62%。总体而言,胰岛素增敏剂罗格列酮对糖尿病的预防效果与生活方式干预相当,优于既往研究中二甲双胍和阿卡波糖的作用。罗格列酮组和安慰剂组的复合心血管终点(心肌梗死、卒中、心血管死亡、充血性心衰、新发心绞痛或接受血运重建)及各单独组分终点的发生率均相似(心力衰竭除外)。14例(0.5%)罗格列酮组患者和2例(0.1%)安慰剂组患者出现非致死性心衰(P=0.01)。

　　对次要终点的分析显示,罗格列酮组血糖恢复至正常(定义为空腹血糖<6.1 mmol/L和糖耐量正常)的比率是安慰剂组的1.7倍(50.5%对30.3%,HR=1.71,P<0.0001)。若按ADA更严格的空腹血糖标准(<5.6 mmol/L),则恢复至血糖正常的患者比率在罗格列酮组和安慰剂组分别为38.6%和20.5%(HR=1.83,P<0.0001)。与既往研究结果相比,罗格列酮使血糖恢复至正常水平的作用与生活方式干预相当,优于二甲双胍。这表明,罗格列酮可逆转糖代谢异常的进程。不仅如此,研究结束时罗格列酮组患者的平均收缩压和舒张压水平分别比安慰剂组低1.7 mmHg和1.4 mmHg(P<0.0001)。尤其需要指出的是,罗格列酮不同于曲格列酮,不仅对肝脏无副作用,而且还有降低ALT的作用。

　　DREAM研究的结果表明,每1000例糖耐量异常或空腹血糖受损患者服用罗格列酮治疗3年,可预防144例新发糖尿病,但会有4~5例患者发生充血性心衰。DREAM研究结果无疑指明了延缓糖尿病发生的一种新途径。由该研究可知,罗格列酮可逆转血糖代谢异常的进程,促进患者的血糖水平恢复至正常。加拿大McMaster大学研究员Hertzel Gerstein博士看到DREAM研究的结果后表示:“预防糖尿病所致严重并发症的最好方法就是在糖尿病发生之前进行干预,而在DREAM研究中,人们看到了这种干预的可行性和有效性。”英国剑桥大学Nicholas Wareham博士指出,DREAM研究结果表明,血糖调控机制受损的人群发展为糖尿病这一进程能够被延缓。研究中罗格列酮延缓糖尿病发生危险的疗效与生活方式干预一致,与既往曲格列酮相关的两项研究结果也一致。

　　ADOPT研究:TZDs可延缓糖尿病进展

　　ADOPT研究共纳入4360例未服用过降糖药物的新诊断糖尿病患者,他们随机接受马来酸罗格列酮、格列本脲或二甲双胍治疗。3种药物可采用的最大剂量分别为:马来酸罗格列酮8 mg/d、格列本脲15 mg/d或二甲双胍2000 mg/d。

　　随访4年后,单药治疗失败的患者数在马来酸罗格列酮组、二甲双胍组和格列本脲组分别为143例(2.9/100患者—年)、207例(4.3/100患者—年)和311例(7.5/100患者—年)。依据Kaplan-Meier曲线,治疗5年时3组治疗失败[空腹血糖水平>180 mg/dl(10 mmol/L)]的累计发生率分别为15%、21%和34%。与二甲双胍组和格列本脲组相比,马来酸罗格列酮组单药治疗失败的相对危险分别下降32%和63%(P值均<0.001)。

　　若以空腹血糖>140 mg/dl为治疗失败指标,则与二甲双胍或格列本脲相比,马来酸罗格列酮可使治疗失败的相对危险分别降低34%(P=0.002)和62%(P<0.001)。亚组分析提示,马来酸罗格列酮的疗效在老年人(>50岁)和肥胖患者中表现更优。

　　在研究的前6个月,各治疗组的空腹血糖和HbA1c水平均降低。但6个月后,格列本脲组患者的血糖水平上升最显著(空腹血糖和HbA1c的年增长幅度分别为5.6 mg/dl、0.24%),二甲双胍组居中(2.7 mg/dl0.14%),而马来酸罗格列酮组患者的血糖水平升高最缓慢(0.7 mg/dl、0.07%)。在研究第4年时,HbA1c<7%的患者比例在马来酸罗格列酮、二甲双胍和格列本脲组分别为40%、36%(P=0.03)和26%(P<0.001)。

　　在研究的前6个月,马来酸罗格列酮组患者的胰岛素敏感性和β细胞功能改善最显著。为期5年的治疗结束后,马来酸罗格列酮组患者平均体重增加4.8 kg,二甲双胍组则降低2.9 kg,格列本脲组第1年体重增加1.6 kg,之后保持稳定。3组患者发生死亡、心梗和卒中等大血管事件的危险无显著差异。ADOPT研究为确保心衰诊断的准确性,特邀独立的心血管科医师用盲法对研究者报告的51例可能的心力衰竭患者进行评价。结果有21例患者被确诊为心力衰竭,其中马来酸罗格列酮组9例,二甲双胍组8例(1例死亡),格列本脲组4例(1例死亡),3组间心衰发生率无显著性差异。

　　总之,无论主要终点还是次要终点均显示,马来酸罗格列酮可显著延缓2型糖尿病患者高血糖的进展,且疗效优于二甲双胍和格列本脲。英国KCL Guy医院糖尿病及代谢科Giancarlo Viberti教授指出,ADOPT研究的重要意义在于,它揭示了2型糖尿病患者高血糖进行性发展是可以被延缓的。美国Tulane大学内分泌科主任Vivian Fonseca教授表示,随着时间的流逝,人们已开始逐渐认识到,要想通过格列苯脲来达到长期控制血糖的目的已面临着严峻的挑战。对临床医师和患者而言,使用罗格列酮治疗的长期效果会更好,这一点已得到了充分的肯定和证实。

　　小 结

　　全球有>8%的成年人有糖耐量异常或空腹血糖受损,这些患者中每年有5%~10%将发展为糖尿病。DREAM研究和ADOPT研究的结果为药物预防糖尿病和干预2型糖尿病进展提供了全新的循证医学证据,这些证据告诉人们,新型降糖药 TZDs(噻唑烷二酮类药物)既可有效地延缓高危人群2型糖尿病的发生又可长期稳定控制糖尿病人群的高血糖,并可能对血压和转氨酶产生有利的影响。